Breakthrough erzählt die Geschichte der Suche eines abtrünnigen Wissenschaftlers nach einem Heilmittel für Krebs, die Krankheit, an der seine Mutter starb. Der Texaner Jim Allison ist ein Nobelpreisträger von 2018 für seine Entdeckung, wie man das eigene Immunsystem eines Krebspatienten dazu bringen kann, seine Krankheit zu besiegen, aber er führte jahrzehntelang einen oft einsamen Kampf gegen die schmerzhafte Skepsis des medizinischen Establishments.

Nardos, eine Azmari-Sängerin aus Addis Abeba, träumt davon, mit ihrer Musik Geschichten über das Leben gewöhnlicher Menschen zu erzählen. Auf der Suche nach den Geschichten hinter ihren Liedern trifft sie Gennet, eine Dichterin, die mit ihren Kindern auf der Straße lebt. Nardos stellt das Leben, die Visionen und die Kraft äthiopischer Frauen in den Mittelpunkt ihres Schaffens, während wir langsam in ein sich schnell veränderndes Land eintauchen.

Früher reiste sie oft durch die Welt, aber im Laufe ihres Lebens ist die 54-jährige Marlen (Corinna Harfouch) zu einer Einsiedlerin geworden. Sie versteckt sich geradezu in ihrer Wohnung und hortet Dinge, die für sie eine große Bedeutung haben und von denen sie sich einfach nicht trennen kann. Fynn (Daniel Sträßer) dagegen ist 32 und reist mit einem kleinen Rollkoffer durch die Welt. Er ist der Meinung, dabei nicht mehr als hundert Dinge zu brauchen. Als Marlen und Fynn aufeinandertreffen, könnten die Unterschiede also größer nicht sein. Humorvoll werfen sie sich miteinander in Diskussionen und merken bald, wie sehr sie einander brauchen.