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Die Schwestern Sam und Tara Carpenter haben genauso wie die Zwillinge Chad und Mindy Meeks die letzten Ghostface-Morde überlebt. Sie wollen die traumatischen Ereignisse von Woodsboro hinter sich lassen und in New York einen Neuanfang wagen. Allerdings scheint der Killer ihnen gefolgt zu sein und zieht jetzt mordend durch ihre Stadt. Obwohl die vier bereits ihre Erfahrungen mit Ghostface gemacht haben, müssen sie feststellen, dass dieser Killer ganz neue Tricks auf Lager hat.

Schon als Kind beschließt Alfred Yankovic, später einmal seinen Lebensunterhalt mit Parodien bekannter Chart-Hits zu verdienen. Sein Vater ist von dieser Idee wenig begeistert und verlangt von seinem Sohn, Fabrikarbeiter zu werden. Trotzdem schenkt seine Mutter dem Jungen heimlich ein Akkordeon, mit dem er einige Jahre später nach Hollywood durchbrennt, um seinen Traum wahrzumachen. Der Coup gelingt: Al wird tatsächlich berühmt und fängt sogar eine Liebesaffäre mit Superstar Madonna an. Seine Freunde warnen ihn zwar, dass die Sängerin ihn und seine Bekanntheit nur für ihre eigenen Zwecke ausnutzen wolle, aber Al glaubt an die große Liebe. Eines Tages wird Madonna von den Schlägern des Drogenbarons Pablo Escobar nach Kolumbien entführt. Wie sich herausstellt, ist Escobar ein Yankovic-Fan, der auf diese Weise erreichen will, dass Al bei seiner Geburtstagsparty auftritt. Der gibt vor, auf die Forderung einzugehen, hat jedoch einen Plan...