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Die Schwestern Sam und Tara Carpenter haben genauso wie die Zwillinge Chad und Mindy Meeks die letzten Ghostface-Morde überlebt. Sie wollen die traumatischen Ereignisse von Woodsboro hinter sich lassen und in New York einen Neuanfang wagen. Allerdings scheint der Killer ihnen gefolgt zu sein und zieht jetzt mordend durch ihre Stadt. Obwohl die vier bereits ihre Erfahrungen mit Ghostface gemacht haben, müssen sie feststellen, dass dieser Killer ganz neue Tricks auf Lager hat.

Ethan Hunt begibt sich auf seine siebte und bislang unmöglichste Mission: Gemeinsam mit seinem IMF-Team soll er eine neuartige Waffe ausfindig machen, die dazu in der Lage ist, die Menschheit an den Rand des Dritten Weltkriegs zu führen – und sieht sich gleich mit mehreren mächtigen Gegnern konfrontiert. Denn zahlreiche Schurken wollen ebenfalls in den Besitz des Schlüssels gelangen, der ihnen die Kontrolle über die mysteriöse Waffe geben würde. Doch der gefährlichste Feind hat weder einen Namen noch ein Gesicht: eine künstliche Intelligenz, die den Agenten immer einen Schritt voraus ist, aber selbst vollkommen unberechenbar agiert. Ein globaler Wettlauf um das Schicksal des Planeten beginnt – der Ethan Hunt gleichzeitig vor einige folgenschwere persönliche Entscheidungen stellt …