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In STUDIO 666 ziehen die Foo Fighters - Mitglieder der Rock & Roll Hall of Fame - in eine Mansion in Encino, Kalifornien ein, um ihr lang erwartetes 10. Album aufzunehmen. Das Haus ist von einer grausamen Rockgeschichte geprägt. Dort angekommen, sieht sich Dave Grohl mit übernatürlichen Kräften konfrontiert, die sowohl die Fertigstellung des Albums als auch das Leben der Band bedrohen.

Die Schwestern Sam und Tara Carpenter haben genauso wie die Zwillinge Chad und Mindy Meeks die letzten Ghostface-Morde überlebt. Sie wollen die traumatischen Ereignisse von Woodsboro hinter sich lassen und in New York einen Neuanfang wagen. Allerdings scheint der Killer ihnen gefolgt zu sein und zieht jetzt mordend durch ihre Stadt. Obwohl die vier bereits ihre Erfahrungen mit Ghostface gemacht haben, müssen sie feststellen, dass dieser Killer ganz neue Tricks auf Lager hat.