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1998, Raccoon City: Einst die florierende Heimat des Pharmariesen Umbrella, hat sich die Stadt im Mittleren Westen stark verändert. Der Exodus des Unternehmens hat den Ort regelrecht in den Tod gezwungen und in eine Geisterstadt verwandelt. Die größte Gefahr steht Raccoon City allerdings noch bevor, breitet sich doch eine merkwürdige Seuche aus, die die Bewohner in aggressive Monster verwandelt. Die junge Claire Redfield versucht, den seltsamen Vorkommnissen auf den Grund zu gehen und vor allem Umbrellas Rolle darin aufzudecken. Zur selben Zeit untersucht ihr Polizisten-Bruder Chris in einem alten Anwesen vor den Toren der Stadt mit seiner Einheit das Verschwinden zweier Kollegen, das ebenfalls mit den Schrecken in Raccoon City verbunden ist...

In einer nicht allzu weit entfernten Zukunft gibt es mit menschlichen Erinnerungen und Empfindungen ausgestattete Androiden. Diese sogenannten Simulates können sich etwa Angehörige von Toten anfertigen lassen. Auch das Ehepaar Evan und Faye hat für den Fall der Fälle schon Duplikate von sich eingelagert. Als Evan bei einem Unfall tatsächlich ums Leben kommt, sucht die trauernde Faye Trost bei seinem nun aktivierten Double. Schnell muss sie allerdings feststellen, dass die künstliche Person kein echter Ersatz ist. Anstatt ihn aber wie vorgeschrieben zu deaktivieren, lässt Faye ihn sich illegal in einem Apartment verstecken und weiterleben. Im Haus trifft der Android auf den talentierten Hacker und Programmierer Casey. Der will versuchen ihn menschlicher zu machen, damit er Fayes Bedürfnis nach wahrer Liebe erfüllen kann. Casey wird jedoch wegen exakt solcher Vergehen von dem gnadenlosen Regierungsbeamten Kessler gejagt …