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Breakthrough erzählt die Geschichte der Suche eines abtrünnigen Wissenschaftlers nach einem Heilmittel für Krebs, die Krankheit, an der seine Mutter starb. Der Texaner Jim Allison ist ein Nobelpreisträger von 2018 für seine Entdeckung, wie man das eigene Immunsystem eines Krebspatienten dazu bringen kann, seine Krankheit zu besiegen, aber er führte jahrzehntelang einen oft einsamen Kampf gegen die schmerzhafte Skepsis des medizinischen Establishments.

Marcus ist ein gleichzeitig leidenschaftlicher und hitziger Basketballtrainer. Da er beim Training ab und zu auf härtere Mittel zurückgreifen muss, steht er häufig in öffentlicher Kritik. Nachdem er bei einem Basketballspiel die Beherrschung verliert, steht er kurze Zeit später vor Gericht. Die Richterin Mary verurteilt ihn zu einem ganz besonderen Sozialdienst. Der ehemalige Profitrainer landet die darauffolgende Zeit bei einem Team aus Spielern mit geistiger Behinderung und soll dieses auf ein kommendes Spiel vorbereiten. Nachdem die ersten Wochen ins Land gehen und Marcus von einem Problem ins Nächste schlittert, merkt er, dass dieses Team trotz seiner Zweifel gemeinsam mehr erreichen kann, als sie sich je vorgestellt haben. Es folgen die skurrilsten Situationen in seinem Leben, bis er erkennt, dass er sich durch diese gemeinnützige Arbeit wieder einen Namen in der NBA machen kann.