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Peter Quill, der immer noch unter dem Verlust von Gamora leidet, muss sein Team um sich versammeln, um das Universum zu verteidigen und gleichzeitig einen der Seinen zu schützen. Eine Mission, die, wenn sie nicht erfolgreich abgeschlossen wird, möglicherweise zum Ende der Guardians, wie wir sie kennen, führen könnte.

Weil ihre Mutter Ana (Judy Greer) als Kostümbildnerin für einen Film angestellt wird, ziehen sie und Stargirl Caraway (Grace VanderWaal) nach L.A., wo Stargirl schnell mit einer Reihe von Charakteren in Kontakt kommt. Dazu gehören die aufstrebenden Filmemacher-Brüder Evan (Elijah Richardson) und Terrell (Tyrel Jackson Williams), Mr. Mitchell (Judd Hirsch), einer von Stargirls Nachbarn, und Roxanne Martel (Uma Thurman), eine Musikerin, die Stargirl bewundert und der sie auf ihrer Reise begegnet.

Caleb (Troye Sivan), ein Teenager aus Südflorida, liebt seine Kamera, sein Gras und seine Großmutter. Am Vorabend seines Highschool-Abschlusses ändert sich alles, als er mit HIV infiziert wird. Während er drei Monate auf seine Ergebnisse wartet, findet Caleb die Liebe an den unwahrscheinlichsten aller Orte.