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Peter Quill, der immer noch unter dem Verlust von Gamora leidet, muss sein Team um sich versammeln, um das Universum zu verteidigen und gleichzeitig einen der Seinen zu schützen. Eine Mission, die, wenn sie nicht erfolgreich abgeschlossen wird, möglicherweise zum Ende der Guardians, wie wir sie kennen, führen könnte.

Nachdem sein Ruhestand von Gorr dem Götterschlächter, einem galaktischen Killer, der die Auslöschung der Götter anstrebt, unterbrochen wird, bittet Thor Odinson um die Hilfe von König Walküre, Korg und seiner Ex-Freundin Jane Foster, die nun als Mighty Thor das Mjolnir schwingt. Gemeinsam begeben sie sich auf ein erschütterndes kosmisches Abenteuer, um das Geheimnis der Rache des Götterschlächters zu lüften und ihn aufzuhalten, bevor es zu spät ist.

Ethan Hunt begibt sich auf seine siebte und bislang unmöglichste Mission: Gemeinsam mit seinem IMF-Team soll er eine neuartige Waffe ausfindig machen, die dazu in der Lage ist, die Menschheit an den Rand des Dritten Weltkriegs zu führen – und sieht sich gleich mit mehreren mächtigen Gegnern konfrontiert. Denn zahlreiche Schurken wollen ebenfalls in den Besitz des Schlüssels gelangen, der ihnen die Kontrolle über die mysteriöse Waffe geben würde. Doch der gefährlichste Feind hat weder einen Namen noch ein Gesicht: eine künstliche Intelligenz, die den Agenten immer einen Schritt voraus ist, aber selbst vollkommen unberechenbar agiert. Ein globaler Wettlauf um das Schicksal des Planeten beginnt – der Ethan Hunt gleichzeitig vor einige folgenschwere persönliche Entscheidungen stellt …